制药行业洁净粉体的系统输送技术

    洁净粉体物料输送是制药工业原料药(Active Pharmaceutical Ingredient, API) 和制剂生产的过程中被频繁使用的重要操作工艺。原料药固体粉末、制剂颗粒往往具有其药物活性，且药品生产工艺过程中采用易燃易爆易挥发的物质较多，同时， 制药行业对生产环境有特殊的洁净要求。随着我国《药品生产质量管理规范(2010 年修订)》( 简称：新版GMP) 的实施，对制药生产环境要求越来越高，因此，符合新版GMP 要求的洁净粉体物料输送技术的应用日趋为人们所重视。

    物料输送方法概述

    粉体物料的输送方式大致可归纳为人工搬运法、机械传送法和系统输送法等。

    人工搬运是最常见的物料运输方法，如反应釜人孔的倾倒投料形式等。尽管在投料口上方安装抽风吸尘装置，但投料过程中，物料暴露于环境中的现实情况无法避免，对制药生产环境的洁净要求和操作人员的劳动安全保护极为不利。

    机械传送法涉及的自动化机械装置较多，如：提升机、气力输送设备等。此法提高了生产效率，一定程度上降低了操作人员的劳动强度。但物料输送过程中 诸如物料的局部暴露、一定范围内粉尘的飞扬、操作人员与物料近距离的直接接触、输送过程容易产生静电、输送的设备管道容易堵塞和磨损等问题仍未有效解决。 因此，此法还有待于进一步完善重点环节的技术升级和改造。

    在现代原料药中间体生产中，人们更多关注的是操作人员的健康与安全，也尤为关注环保问题。系统输送法是近年来为满足这一要求而为人们所重视的一种 新型物料输送方式，其可实现无尘化作业，即针对具体工艺设备，对进料口和出料口进行密闭设计，在不降低工艺设备原有性能的前提下，充分实现密闭连接，有效 控制粉尘泄露，防止粉尘飞扬。系统输送法主要有容器对接系统(Container DockingSystem, CDS) 和粉体输送系统(Powder TransferSystem, PTS) 等。该技术连续化生产能力强，安全和环保性能优越，适用于药物生产过程，特别适用于诸如高致敏性药物生产和无菌药物的生产过程，是今后制药工艺中洁净粉体 物料输送的发展方向。下面重点就CDS 和PTS 技术的应用进行探讨。

    1　容器对接系统

    CDS 特别适用于无菌粉体的输送，其技术的关键在于对接密闭转移，主要设备部件为αβ 阀(Charge Point Valve)。该阀是从隔离器的αβ 转移阀衍生出来的新阀种，用于物料密闭、无菌输送，避免交叉污染，有效地保护操作人员和操作环境，可实现密闭条件下的装料、卸料、配料、粉碎、取样等，特 别适用于API 或高活性原料药的生产。CDS 由主动阀体和被动阀体以及主动和被动两个阀瓣组成，采用分体式蝶阀(SplitButterfly Valve, SBV) 技术。CDS 运行时，将连接被动阀体和被动阀瓣的带有输送物料的管道或设备与同样连接主动阀体和主动阀瓣的管道或设备管接口对接。整个对接过程是一个手动操作的过程， 对接环节严格做到密闭、精确。主、被动阀体和阀瓣的对接方式具有唯一性的特征，这一过程形似生物的定点靶相作用。对接完成后，主动阀瓣和被动阀瓣成为不可 分割的整体，此时利用阀杆转动整个阀瓣，物料顺利地被输送至管道或设备。物料输送结束后，再利用阀杆转动整个阀瓣，使其恢复至开始转动的位置。值得注意的 是，只有当两片阀瓣恢复到开始转动的位置，才能顺利地进行接下来的分体环节。最后，主动阀瓣和被动阀瓣顺利分离，主动阀体和被动阀体也顺利分体，一个输送 全过程结束，进入下一个输送循环。在CDS 对接、物料转移的全过程中，主动阀瓣和被动阀瓣相互接触的一面始终牢牢贴合，没有与被输送物料接触。整个物料输送过程既保证对操作人员的劳动保护又保证对 产品的无菌保护，同时避免了交叉污染，有效控制了粉尘，最终使物料输送过程达到最优化。αβ 阀已在无菌原料药冻干生产的混粉、分装工序中得到应用。

    2　粉体输送系统

    PTS 适用于10 万级条件下洁净粉体的输送，也适用于防止粉体散发、改善操作的工况，其技术特点为采用空气动力学原理，通过气体气流，控制和输送粉体物料。PTS 吸、放料时间控制灵活，一台机器可轮流用于多套设备上，安装运行简便，适用于溶媒和粉尘的防爆环境，做到无泄漏、无交叉污染、可在线清洗 （Cleaning in Place，CIP）。此外，输送过程不易受物料特性（如：物料的平均粒径、密度和含水量等）的干扰、对物料品质的影响较小、输送的固气比高且可调。对于 易氧化、易吸湿潮解和热敏性的粉体物料，其密闭的输送体系可以保证提供充分洁净、干燥和被冷却的输送介质，可有效解决粉体颗粒的分层现象和消除静电作用。

    PTS 运行时，首先，被输送的物料在气动真空泵所形成的负压气流作用下，瞬间通过吸料的软管或管道将粉体物料吸入到输送系统分离容器的过滤仓，物料与空气分离， 并通过内置旋风分离器阻止空气进入过滤器；其次，当料仓中充满物料时，真空泵自动关闭，系统内压力达到平衡，气动放料阀自动开启输送物料到另一个容器中， 出料的同时，过滤仓被反冲气囊自动清洁，这一环节符合GMP 中CIP 的要求；此外，其特制的气动振动装置可用于辅助下料，以提高输送粘稠物料的效率；最终，当物料输送完毕，放料阀自动关闭，以进入下一次输送流程的循环。由 于物料被输送至料仓的过程始终处于负压状态，因此，即使发生管道泄漏，也不会造成物料和气体外逸的危险，但是，系统终端的工艺排气必须进行严格的过滤处 理，从而有效地保证了操作人员的劳动安全和生产环境的洁净要求。

    对于所输送的物料至罐体内与易燃易爆易挥发溶媒发生反应的工况，国内大多数制药厂家普遍采用直接向罐体内充入保护性气体的做法。此法一定程度上能 降低罐体中的氧气含量，从而缓解爆炸危险，但所输送的物料中夹带一定量的氧气，且物料从输送设备下料口投料落入罐体的过程中，由于粉体间的相互运动所产生 的静电、物料自身吸附的静电，以及设备连接部件在间歇操作( 如：阀门的开启关闭) 时产生的静电都无法得到及时的消除，因此，从严格意义上讲，此法不可能消除潜在的爆炸隐患。针对上述问题，PTS 的真空输送设备将采用惰性气体保护装置，减少物料中的氧气含量，从源头上有效切断助燃源，如图2 所示。另外，该系统可有效地保障真空料仓内的保护气相对于罐体内的气体为正压，并只有在高于罐体内的工作压力前提下投料，从而防止易挥发溶媒的泄漏污染和 爆炸。

    结论

    国内外制药企业引入了洁净粉体物料“密闭传输”的概念，要求固体原料药中间体和药品颗粒在完全密闭状态下进行传输，对管道和设备可进行CIP 操作，且避免打开这些连接处。系统输送法很好地实现了这一目标，完全做到物料密闭、无菌输送，无损失、无交叉污染、有效保护操作人员和操作环境、有效解决 粉体颗粒的分层现象和消除静电，国内制药企业在实施新版GMP 认证中可推广应用。